В медицине есть проблема Златовласки. Она заключается в том, что многие методы лечения безопасны и эффективны только тогда, когда они назначаются в нужное время и в очень точных дозах — если они назначаются слишком рано или слишком поздно, или в слишком больших или слишком малых дозировках, лекарства могут быть неэффективными или даже вредными. И хватает ситуаций, когда врачи не имеют возможности узнать, в какое время и сколько лекарств нужно выдавать.

Однако теперь команда биоинженеров во главе с доктором наук Ханом Эль-Самадом из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и доктором наук Дэвидом Бейкером из Вашингтонского университета разработала замечательное решение этой проблемы — «умные» клетки, ведущие себя как крошечные автономные роботы, которые в будущем можно будет использовать для выявления повреждений тканей и различных заболеваний, а также для оказания помощи в нужное время и в нужном количестве.

Удивительно, но это может быть достигнуто без какого-либо прямого вмешательства человека благодаря первому в своем роде искусственному белку, разработанному на компьютере и синтезированному в лаборатории, который может быть использован для создания совершенно новых биологических схем внутри живых клеток. Эти схемы превращают обычные клетки в интеллектуальные, наделяя их необычными способностями.

Этот новый белок, названный LRoting Orthogonal Cage-Key pRotein, или LOCKR, описан в паре статей, опубликованных 24 июля в журнале Nature. И он не похож на все, что биологи — или сама природа — когда-либо придумывали.

«В то время как многие инструменты в арсенале биотехнологий используют природные молекулы, которые были перепрофилированы для использования в лаборатории, LOCKR не имеет аналогов в природе», — сказал Эль-Самад. «LOCKR — это биотехнология, которая была задумана и реализована людьми от начала и до конца. Это обеспечивает беспрецедентный уровень контроля над тем, как белок взаимодействует с другими компонентами клетки, и позволит нам начать решать нерешенные — и ранее неразрешимые — проблемы в биологии, имеющие важное значение для медицины и промышленности».

По своей структуре LOCKR напоминает закрытый цилиндр, внутри которого находится молекулярный манипулятор, который может быть спроектирован для управления практически любым клеточным процессом. В первой из двух новых статей исследователи описывают манипуляторы, которые могут направлять молекулярный трафик внутри клеток, разрушать специфические белки и инициировать процесс самоуничтожения клетки.

Но есть загвоздка — в буквальном смысле. Манипулятор LOCKR остается скрытым, пока цилиндр не будет открыт. Как следует из названия белка, цилиндр остается закрытым до тех пор, пока не встретит молекулярный «ключ» — белок, разработанный учеными так, чтобы идеально подходить к «замку» цилиндра и открывать его. При отсутствии ключа LOCKR, по сути, не работает, и только ключ может его активировать.


На заднем плане LOCKR (желтый) заперт в цилиндре (серый), и рядом с ним находится ключ (черный). На переднем плане ключ открывает цилиндр и позволяет белку действовать.

Возможность контролировать, когда LOCKR включен или выключен, означает, что он ведет себя схоже с электрическим переключателем. Хотя переключатели могут показаться простыми, даже примитивными, их миниатюрные версии являются основными строительными блоками всей современной электроники, включая сложные интегральные схемы, которые лежат в основе компьютеров или смартфонов. С помощью LOCKR, белкового переключателя, ученые наконец могут создавать биологические эквиваленты таких цепей внутри клеток.

«Подобно тому, как интегральные микросхемы «взорвали» индустрию компьютерных чипов, эти универсальные и динамические биологические переключатели могут вскоре разблокировать точный контроль над поведением живых клеток, и, в конечном счете, нашим здоровьем», — сказал Эль-Самад.

Во второй из двух статей исследователи описывают впечатляющую демонстрацию потенциала технологии построения биологических схем. Используя версию белка под названием degronLOCKR, который можно включать или выключать для расщепления интересующего белка, они создали схемы, которые были способны динамически регулировать клеточную активность в ответ на сигналы от внутренней или внешней среды клетки.

Когда биологические схемы, которые включали в себя генетически кодированный белковый датчик, обнаруживали нарушение нормальной клеточной активности, degronLOCKR реагировал, уничтожая белки, которые управляют клеточным «программным обеспечением», которое вызвало нарушение, до тех пор, пока клетка не возвращалась в нормальное состояние — этот процесс напоминает то, как продвинутые градусники постоянно измеряют температуру окружающей среды и управляют системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха для поддержания желаемой температуры.

Но использование degronLOCKR для создания новых биологических схем в клетках — это больше, чем просто биоинженерный прием. По словам Эндрю Нг, доктора философии, одного из авторов двух статей, который недавно завершил свои исследования в лаборатории Эль-Самада, потенциал технологии практически безграничен.

Картинки по запросу degronLOCKR
Принцип работы dergonLOCKR.

«LOCKR, а точнее, degronLOCKR, открывает совершенно новую область возможностей по программированию клеток для лечения широкого спектра изнурительных болезней, для которых безопасные и эффективные методы лечения еще не доступны», — сказал Нг. «С этими технологиями мы ограничены только нашим воображением».

С этой целью Эль-Самад, Нг и их коллеги в настоящее время создают интеллектуальные клетки на основе degronLOCKR, которые могут лечить различные заболевания и раны, включая черепно-мозговые травмы (ЧМТ) — повреждение мозга, которое отлично иллюстрирует проблему Златовласки в медицине.

Когда мозг получает серьезное повреждение, организм реагирует, активируя сильную воспалительную реакцию. Хотя воспаление является неотъемлемой частью процесса выздоровления организма, при ЧМТ уровень воспаления может значительно превышать необходимый для правильного заживления раны. Во многих случаях травмы головы воспаление достигает опасных уровней, которые в итоге приводят к необратимым повреждениям мозга.

И хотя врачи могут вводить подавляющие воспаление лекарства, чтобы справиться с этой проблемой, они часто приводят к падению воспаления до таких низких уровней, что они препятствуют правильному заживлению мозга. В случае с ЧМТ ни собственная защита организма, ни современная медицина не могут достичь «правильного» уровня воспаления — не слишком сильного, не слишком слабого, а достаточного для максимально эффективного заживления без причинения непоправимого ущерба.

Вот тут и может помочь degronLOCKR. Исследователи полагают, что скоро они смогут превратить собственные клетки пациента в умные, создав биологические схемы на основе degronLOCKR, предназначенные для определения уровня воспаления и модуляции активности иммунной системы. Есть надежда, что когда эти инженерные клетки будут возвращены в тело пациента, они будут удерживать воспаление в узкой терапевтической зоне.

Но травмы мозга — не единственный случай, где новый белок может помочь. Эль-Самад считает, что когда-нибудь умные клетки можно будет использовать для лечения широкого спектра заболеваний, которые в настоящее время не поддаются лечению, начиная от рака, который невосприимчив к новейшим лекарствам и клеточной терапии, до аутоиммунных заболеваний, для которых вообще еще нет доступных методов лечения.

«Используя degronLOCKR и аналогичные молекулы, в будущем мы сможем составлять все более сложные биосхемы, которые могут привести к новому поколению умных, точных и надежных методов лечения живых клеток», — сказал Эль-Самад.