Глубокое обучение является мощным новым инструментом в борьбе с устойчивыми к антибиотикам инфекциями. Один из новых алгоритмов открыл препарат, который в реальных лабораторных тестах уничтожил широкий спектр смертоносных бактерий, включая некоторые устойчивые к антибиотикам штаммы. Тот же алгоритм обнаружил еще восемь кандидатов, которые показывают многообещающие результаты в компьютерных тестах.
Как же создать нейронную сеть, способную обнаруживать антибиотики? Ответ, вопреки интуиции, состоит отнюдь не в том, чтобы держать ее за руку и учить правилам биохимии. Скорее, идея тут ближе к шахматному искусственному интеллекту AlphaZero от Google, который, в отличие от аналогов, не оценивает возможные ходы на основе опыта гроссмейстеров, а использует глубокое обучение с методом Монте-Карло.
Суть метода заключается в следующем: многие процессы можно описать математической моделью с использованием генератора случайных величин. Эта модель многократно обсчитывается нейронной сетью, и на основе полученных данных вычисляются вероятностные характеристики рассматриваемого процесса. Например, чтобы узнать методом Монте-Карло, какое в среднем будет расстояние между двумя случайными точками в круге, нужно взять координаты большого числа случайных пар точек в границах заданной окружности, для каждой пары вычислить расстояние, а потом для них посчитать их среднее арифметическое.
«Нам не нужно ничего сообщать компьютеру — мы просто даем ему молекулу и метку нужного нам свойства, которая в нашем случае является проверкой на антибактериальность», — говорит исследователь Джонатан Стоукс, научный сотрудник отдела биологической инженерии Массачусетского технологического института. «Затем модель самостоятельно узнает, какие молекулярные особенности важны, и какие молекулярные признаки более сильно или более слабо предсказывают активность антибиотика».
И, как обнаружили исследователи, работающие с AlphaZero, как только хорошая модель глубокого обучения начинает работать над четко определенной проблемой, без участия людей с их горами правил, иногда открываются новые горизонты.
Стоукс сказал, что он и его соавторы из Массачусетского технологического института, Гарварда и Университета МакМастера в Гамильтоне перепрофилировали алгоритм глубокого обучения, предназначенный для выяснения химических свойств молекул. Этот алгоритм заинтересовал их из-за того, что он превзошел другие программы компьютерного моделирования в прогнозировании, например, растворимости моделируемой молекулы. Он также добавил, что новое исследование рассматривает эффективность антибиотиков как еще одно химическое свойство этого алгоритма для прогнозирования.
Исследователи провели обучение своей нейронной сети, используя базу данных из более чем 1000 одобренных FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) лекарств. Также они использовали группу природных соединений, выделенных из таких источников, как растения или почва. Все эти 2335 молекул имели хорошо известную химическую структуру и антибиотические или неантибиотические свойства.
После того, как модель была обучена, исследователи дали ей базу репозиционированных лекарств — то есть тех, которые могут иметь дополнительные полезные свойства кроме основного — содержащую более 6000 соединений, которые либо были одобрены FDA в качестве лекарственных средств, либо, по крайней мере, начали процесс одобрения со стороны FDA.
Стоукс сказал, что команда сконцентрировалась на двух параметрах, в частности на эффективности препарата как антибиотика (это как раз и определял их алгоритм глубокого обучения), и на химическом сходстве с другими известными антибиотиками (для этого использовался коэффициент Танимото, который позволяет определить схожесть двух множеств). Их цель была не только в том, чтобы обнаружить высокоэффективные антибиотики, они также хотели, чтобы эти потенциальные антибиотики были максимально химически отдалены от любого другого известного антибиотика, насколько это возможно.
Сравнение одного из самых эффективных антибактериальных препаратов на данный момент — ципрофлоксацина — с галицином.
Это требование на первый взгляд кажется нелогичным, однако на деле оно действительно имеет смысл: чем ближе химически новый антибиотик к уже известным и популярным, тем меньше может оказаться его эффективность против устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий.
Действуя таким образом, группа ученых выцепила вещество, которое называется галицин. Первоначально разработанный как антидиабетический препарат, галицин, как оказалось, является антибиотиком, не похожим на широко распространенное семейство тетрациклиновых антибиотиков или группу бета-лактамных антибиотиков (членом которых является пенициллин).
«Он явно не вписывается в существующие классы антибиотиков», — сказал Стоукс. «Вы могли бы напрячь свое воображение и сказать: «может быть, он принадлежит вот к этому классу». Но там нет никакого родства с известными антибиотиками, он абсолютно другой. И это круто».
Исследователи протестировали галицин против известных опасных бактерий, таких как кишечная палочка, бактерии туберкулеза и клостридии — и он победил их всех. Они также протестировали галицин в качестве крема против кожной инфекции, выращенной на лабораторной мыши, которая обычно не поддается лечению никакими антибиотиками — он справился и с ней.
По словам Стоукса, они использовали галицин и против бактерии Acinetobacter baumannii. Они обычно безопасны для здоровых людей, но у тех, у кого ослаблен иммунитет, они могут вызывать менингит, пневмонию и различные инфекции кровотока. Эти бактерии являются проблемой для ветеранов Ирака и Афганистана, так как неоднократно приводили к осложнениям при лечении полученных ими ранений, из-за чего ее называют Iraqibacter. Новый антибиотик при местном применении смог практически полностью уничтожить эти бактерии всего за день.
Галицин, он же SU-3327.
Позже галицин проверили на иной компьютерной симуляции, и она показала, что новый антибиотик скорее всего нетоксичен для человеческого организма. Впрочем, это будет проверено в будущих лабораторных испытаниях. Воодушевленные таким успехом, группа исследователей решила использовать модель на гораздо более объемном виртуальном хранилище — на так называемой базе данных ZINC 15, содержащей более 120 миллионов молекул.
Параметры для нейронной сети были заданы такие же: вещество должно иметь антибиотические свойства, и быть как можно дальше от других известных антибиотиков. Так они нашли еще восемь кандидатов в антибиотики, однако ни один из этих восьми препаратов не был испытан в лаборатории так же, как и галицин. Группа ученых описывает весь процесс в недавней статье в журнале Cell.
Стоукс говорит, что в настоящее время они переделывают свою модель глубокого обучения для открытия новых так называемых антибиотиков узкого спектра. «Мы готовим новые модели для поиска антибиотиков, которые активны только против определенного бактериального патогена и не обладают активностью против микробов, живущих в вашем кишечнике», — сказал он.
Кроме того, по его словам, антибиотики узкого спектра будут гораздо реже вызывать устойчивость бактерий, в отличие от антибиотиков широкого спектра. «Наши современные антибиотики активны против множества различных бактерий. И тот факт, что они активны против множества различных бактерий, способствует распространению устойчивости к антибиотикам. Таким образом, методы лечения антибиотиками узкого спектра будут слабее способствовать безудержному распространению резистентности».
